3.3、铁死亡和RT诱导的其他细胞效应之间的串扰
从信号转导的角度来看，DNA损伤反应和铁死亡之间似乎存在着一种串扰。IR诱导DNA损伤，从而激活ATM、p53或RB，它可能与RT诱导的铁死亡和其他类型的RCD有关，包括凋亡、坏死和自噬，统称为免疫原性细胞死亡。
RT诱导的自噬可能通过噬铁蛋白、噬脂、噬钟和/或伴侣介导的自噬来促进铁死亡。因此，免疫系统和自噬可能参与了RT诱导的DNA损伤和铁细胞凋亡的交叉过程。
3.3、铁死亡和RT诱导的其他细胞效应之间的串扰
在分子水平上，ATM或p53介导的铁细胞凋亡和其他类型的RCD之间的串扰可能是由多个调节因子介导的。
除了调节p21介导的衰老，AMPK通过消除哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的自噬抑制或促进beclin1介导的自噬至少部分参与了IR诱导的自噬。
四、铁死亡在RT介导的肿瘤抑制中的潜在治疗作用
RT中探讨铁死亡治疗相关性的落脚点包括:铁死亡及其调节因子是否调节放射敏感性，靶向铁死亡是否有助于放射增敏，RT治疗中如何进一步结合免疫治疗来靶向铁死亡。
4.1、铁死亡介导的放射敏感性
一些研究发现，IR诱导SLC7A11和GPX4的表达，作为一种适应性反应，以保护细胞免受铁死亡，有助于抗辐射
4.1、铁死亡介导的放射敏感性
B：SLC7A11的缺失或抑制能够通过促进RT诱导的铁死亡而实现显著的辐射敏感；
C：ACSL4的失活抑制了PUFA-PLs的生物合成，从而抑制了RT诱导的铁死亡并引起了辐射抗性；
D：ACSL3的消融减少了MUFA-PLs的生物合成，导致了IR诱导的铁死亡的增强和癌细胞的辐射敏感性。
A：ROS参与POR介导的脂质过氧化和铁死亡，缺氧诱导的ROS和HIF激活似乎促进铁死亡。
铁死亡在RT介导的肿瘤抑制中发挥着重要作用，因此诱导RT耐药肿瘤的铁死亡是一种很有前景的放射增敏策略。
4.2、放疗联合FINs使肿瘤对放射增敏
铁死亡抑制剂治疗证实了SAS介导的放射增敏确实是由铁死亡诱导介导的；
I类FINs联合RT在体内表现出良好的耐受性。总的来说，使用靶向SLC7A11的化合物促进RT诱导的铁死亡可能是一种很有前途的体内放射增敏策略。
抑制GSH合成或靶向GPX4可能为放射增敏提供一种替代方法。
最近的研究还表明，RSL3、ML162和FIN56在体外具有强大的放射增敏效应，然而，由于其药代动力学欠佳，这些药物不适合在体内治疗。
4.2、铁死亡与RT联合免疫治疗的相关性
活化的CD8 T细胞在免疫治疗过程中分泌IFNγ，IFNγ会下调SLC7A11的表达，进而抑制癌细胞对胱氨酸的摄取，从而增强脂质过氧化和铁死亡。免疫检查点抑制剂联合酶增强的肿瘤铁死亡和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
肝转移对实体恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂有效性的影响已经成为最近几项临床和转化研究的焦点。我们回顾了描述肝脏免疫功能的文献，特别是这些研究中的机制观察。最初的临床观察显示，派姆单抗对黑色素瘤和非小细胞肺癌肝转移患者的疗效要差得多。随后，其他临床研究扩展并报道了在许多癌症中程序性死亡-1和程序性死亡配体-1抑制剂的类似发现。两项最近在动物模型中的转化研究已经解剖了这种系统免疫抑制的机制。在这两项研究中，双位点MC38模型中肝转移产生的cd11b 抑制性巨噬细胞似乎以FasL依赖的方式删除CD8 T细胞。此外，还观察到调节性t细胞的激活，并参与了远端免疫抑制。
实体肿瘤的转移部位对治疗结果的影响并不相同;如肝转移，在免疫治疗的背景下对生存和治疗反应有不成比例的影响。我们回顾了最近的实验和翻译进展，表明系统的抗癌免疫反应可以由肝脏塑造。肝脏在解剖学、组织学和功能上都是独特的。它通过复杂的小叶结构处理来自肠道的血液，从门静脉血液中解毒和提取营养。它在常规和非常规抗原处理细胞的数量和类型方面在免疫学上是独一无二的，这些细胞使肝脏能够同时耐受来自肠道的无害营养和共生细菌抗原负荷的T细胞，同时通常还能够对病原体产生有效的免疫反应。解剖学上，肝脏有门静脉流入和中心静脉流出，排列成六边形小叶结构，毛细血管有孔，循环T细胞和肝细胞可以直接接触。之间也独特的器官，肝脏能够再生高达90%的体积。这种代偿性增生不是由于肠道、皮肤或骨髓中的特殊干细胞群，而是存在于肝中心区域，并且可以在感染、损伤或肝切除术后激活。
在人类中，肝移植受者比肾脏或心脏移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝脏的患者可以脱离免疫抑制，并且肝脏移植物可以耐受其他类型的移植物，例如肾脏、心脏或皮肤移植物。有趣的是，将抗原注射到门静脉会导致耐受性。这些数据强调肝脏可以调节全身免疫反应。肝移植耐受性存在几种提出的机制。一种模型是肝脏中的抗原呈递细胞、库普弗细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞以致耐受的方式呈递抗原。因此，在肝脏内培养的同种异体特异性T细胞要么被耐受，要么被删除。自然杀伤细胞-肝细胞通过NKG2A相互作用也已被证明可诱导肝脏中的Tregs。
据推测，一些病毒“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致CTL的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性CD4和CD8T细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与T细胞反应的更广度和深度相关。这些T细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的T细胞功能障碍，包括：通过Treg和细胞因子的外在调节；通过共抑制分子如程序性死亡1或CTL相关抗原4进行内在调节；删除能够识别病毒的T细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。
文章思路
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淋巴组织和肿瘤微环境中的T细胞启动
最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞对幼稚T细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境中，1型常规DC对CD8 T细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在TME中的频率是T细胞浸润、免疫检查点抑制剂反应的关键决定因素。TME中另一种有效的DC亚型是cDC2，它将抗原呈递给CD4细胞，并且在某些情况下可以在ICI的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。
肝脏中的T细胞启动
与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的T细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平LPS会导致对多种肝细胞类型的Toll样受体4进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的APC，包括大量的浆细胞样和髓样DC、常驻肝巨噬细胞、LSEC和肝星状细胞。所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞，尤其是在低水平LPS的情况下，无需共刺激。
与库普弗细胞不同，LSEC完全能够将抗原交叉呈递给T细胞，但表达PD-L1，可促进T细胞无反应性。肝细胞也能够与T细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致T细胞无能。在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递HBV核心或包膜抗原导致有效的启动和Teff分化，而肝细胞呈递的HBV核心或包膜导致功能失调的CD8 细胞，这些细胞可以被IL2拯救，但不能被PD-1阻断拯救。这些数据表明，肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。
ICI治疗肝转移的临床数据
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Tumeh及其同事于2015年首次观察到肝转移患者对PD-1阻断剂的反应降低；值得注意的是，在112名接受pembrolizumab治疗的患者中，肝转移患者的总体缓解率为16%，中位无进展生存期为2.79个月，而总体患者的ORR为40%，中位PFS为5.58个月。Goldinger及其同事在更大样本中进行的更新，多变量分析证实了肝转移的预测价值。在随后的出版物中，证明与没有肝转移的患者相比，肝转移亚组的PFS降低；这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。这些发现在非小细胞肺癌患者中得到了复制；在这里，肝转移患者的PFS也显着降低与那些没有肝转移的患者相比，客观缓解率也显着降低。
鉴于临床反应的差异，Tumeh及其同事研究了黑色素瘤肝转移患者的活检样本的浸润边缘CD8 T细胞浸润是否减少了，据报道这与PD-1反应相关。事实上，在61名患者中，与对PD-1有反应的人相比，在无反应者中发现的CD8 T细胞更少。此外，与非肝转移组相比，肝转移组浸润边缘的CD8 T细胞计数也显着降低。此外，在来自有肝转移的患者的35份非肝脏活检中，在这些远处非肝脏转移的浸润性边缘处观察到CD8 T细胞浸润减少。
肝转移的存在也与其他肿瘤类型的预后较差有关。在NSCLC中，Sridhar及其同事检查了参加的569名患者和1，108项试验，这些患者每2周接受10mg/kg的PD-L1抑制剂durvalumab治疗。一项多变量Cox比例风险分析发现，肝转移的存在与较差的ORR、PFS和OS相关。在研究中，与没有肝转移的患者相比， 多变量Cox模型中OS的HR为2.20，而在1，108项试验研究中，OS的HR为1.91。总的来说，这些数据强调了肝转移患者从ICI中获得的临床获益在多种癌症类型中的减少。
肝转移的翻译模型
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到目前为止，与许多不同小鼠遗传背景相匹配的同基因细胞系的产生和使用使ICI的研究成为可能，其反应率与临床环境中看到的相似。虽然单肿瘤同基因免疫小鼠模型已经很有用，但需要替代模型来再现人类癌症的复杂性。例如，免疫治疗主要用于转移性或不可切除性疾病，这占癌症相关死亡的约90%，这增加了一种可能性，即目前大多数单位点小鼠模型没有捕捉到转移性癌症免疫生物学的复杂性。肝转移患者全身免疫治疗疗效下降的观察表明，肿瘤累及特定器官可影响全身抗肿瘤免疫或影响远处肿瘤部位的肿瘤免疫微环境。由于免疫系统是相互联系的，免疫或抑制当然有可能从一个解剖部位转移到另一个部位。最早的研究被称为伴随肿瘤免疫的观察涉及在两个不同的皮下部位接种肿瘤细胞。原发部位的肿瘤接种可导致具有免疫原性的肿瘤宿主在遥远部位拒绝接种类似的肿瘤，这一过程由具有记忆和运输能力的T细胞介导。如果抗肿瘤免疫可以被远距离诱导，这就提出了一个问题:是否可以发生相反的情况——在特定器官组织中的肿瘤会主动抑制远端伴随的肿瘤免疫，从而增加了治疗转移性癌症的免疫挑战。
从信号转导的角度来看，DNA损伤反应和铁死亡之间似乎存在着一种串扰。IR诱导DNA损伤，从而激活ATM、p53或RB，它可能与RT诱导的铁死亡和其他类型的RCD有关，包括凋亡、坏死和自噬，统称为免疫原性细胞死亡。
RT诱导的自噬可能通过噬铁蛋白、噬脂、噬钟和/或伴侣介导的自噬来促进铁死亡。因此，免疫系统和自噬可能参与了RT诱导的DNA损伤和铁细胞凋亡的交叉过程。
3.3、铁死亡和RT诱导的其他细胞效应之间的串扰
在分子水平上，ATM或p53介导的铁细胞凋亡和其他类型的RCD之间的串扰可能是由多个调节因子介导的。
除了调节p21介导的衰老，AMPK通过消除哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的自噬抑制或促进beclin1介导的自噬至少部分参与了IR诱导的自噬。
四、铁死亡在RT介导的肿瘤抑制中的潜在治疗作用
RT中探讨铁死亡治疗相关性的落脚点包括:铁死亡及其调节因子是否调节放射敏感性，靶向铁死亡是否有助于放射增敏，RT治疗中如何进一步结合免疫治疗来靶向铁死亡。
4.1、铁死亡介导的放射敏感性
一些研究发现，IR诱导SLC7A11和GPX4的表达，作为一种适应性反应，以保护细胞免受铁死亡，有助于抗辐射
4.1、铁死亡介导的放射敏感性
B：SLC7A11的缺失或抑制能够通过促进RT诱导的铁死亡而实现显著的辐射敏感；
C：ACSL4的失活抑制了PUFA-PLs的生物合成，从而抑制了RT诱导的铁死亡并引起了辐射抗性；
D：ACSL3的消融减少了MUFA-PLs的生物合成，导致了IR诱导的铁死亡的增强和癌细胞的辐射敏感性。
A：ROS参与POR介导的脂质过氧化和铁死亡，缺氧诱导的ROS和HIF激活似乎促进铁死亡。
铁死亡在RT介导的肿瘤抑制中发挥着重要作用，因此诱导RT耐药肿瘤的铁死亡是一种很有前景的放射增敏策略。
4.2、放疗联合FINs使肿瘤对放射增敏
铁死亡抑制剂治疗证实了SAS介导的放射增敏确实是由铁死亡诱导介导的；
I类FINs联合RT在体内表现出良好的耐受性。总的来说，使用靶向SLC7A11的化合物促进RT诱导的铁死亡可能是一种很有前途的体内放射增敏策略。
抑制GSH合成或靶向GPX4可能为放射增敏提供一种替代方法。
最近的研究还表明，RSL3、ML162和FIN56在体外具有强大的放射增敏效应，然而，由于其药代动力学欠佳，这些药物不适合在体内治疗。
4.2、铁死亡与RT联合免疫治疗的相关性
活化的CD8 T细胞在免疫治疗过程中分泌IFNγ，IFNγ会下调SLC7A11的表达，进而抑制癌细胞对胱氨酸的摄取，从而增强脂质过氧化和铁死亡。免疫检查点抑制剂联合酶增强的肿瘤铁死亡和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
肝转移对实体恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂有效性的影响已经成为最近几项临床和转化研究的焦点。我们回顾了描述肝脏免疫功能的文献，特别是这些研究中的机制观察。最初的临床观察显示，派姆单抗对黑色素瘤和非小细胞肺癌肝转移患者的疗效要差得多。随后，其他临床研究扩展并报道了在许多癌症中程序性死亡-1和程序性死亡配体-1抑制剂的类似发现。两项最近在动物模型中的转化研究已经解剖了这种系统免疫抑制的机制。在这两项研究中，双位点MC38模型中肝转移产生的cd11b 抑制性巨噬细胞似乎以FasL依赖的方式删除CD8 T细胞。此外，还观察到调节性t细胞的激活，并参与了远端免疫抑制。
实体肿瘤的转移部位对治疗结果的影响并不相同;如肝转移，在免疫治疗的背景下对生存和治疗反应有不成比例的影响。我们回顾了最近的实验和翻译进展，表明系统的抗癌免疫反应可以由肝脏塑造。肝脏在解剖学、组织学和功能上都是独特的。它通过复杂的小叶结构处理来自肠道的血液，从门静脉血液中解毒和提取营养。它在常规和非常规抗原处理细胞的数量和类型方面在免疫学上是独一无二的，这些细胞使肝脏能够同时耐受来自肠道的无害营养和共生细菌抗原负荷的T细胞，同时通常还能够对病原体产生有效的免疫反应。解剖学上，肝脏有门静脉流入和中心静脉流出，排列成六边形小叶结构，毛细血管有孔，循环T细胞和肝细胞可以直接接触。之间也独特的器官，肝脏能够再生高达90%的体积。这种代偿性增生不是由于肠道、皮肤或骨髓中的特殊干细胞群，而是存在于肝中心区域，并且可以在感染、损伤或肝切除术后激活。
在人类中，肝移植受者比肾脏或心脏移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝脏的患者可以脱离免疫抑制，并且肝脏移植物可以耐受其他类型的移植物，例如肾脏、心脏或皮肤移植物。有趣的是，将抗原注射到门静脉会导致耐受性。这些数据强调肝脏可以调节全身免疫反应。肝移植耐受性存在几种提出的机制。一种模型是肝脏中的抗原呈递细胞、库普弗细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞以致耐受的方式呈递抗原。因此，在肝脏内培养的同种异体特异性T细胞要么被耐受，要么被删除。自然杀伤细胞-肝细胞通过NKG2A相互作用也已被证明可诱导肝脏中的Tregs。
据推测，一些病毒“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致CTL的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性CD4和CD8T细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与T细胞反应的更广度和深度相关。这些T细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的T细胞功能障碍，包括：通过Treg和细胞因子的外在调节；通过共抑制分子如程序性死亡1或CTL相关抗原4进行内在调节；删除能够识别病毒的T细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。
文章思路
图片
淋巴组织和肿瘤微环境中的T细胞启动
最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞对幼稚T细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境中，1型常规DC对CD8 T细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在TME中的频率是T细胞浸润、免疫检查点抑制剂反应的关键决定因素。TME中另一种有效的DC亚型是cDC2，它将抗原呈递给CD4细胞，并且在某些情况下可以在ICI的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。
肝脏中的T细胞启动
与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的T细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平LPS会导致对多种肝细胞类型的Toll样受体4进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的APC，包括大量的浆细胞样和髓样DC、常驻肝巨噬细胞、LSEC和肝星状细胞。所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞，尤其是在低水平LPS的情况下，无需共刺激。
与库普弗细胞不同，LSEC完全能够将抗原交叉呈递给T细胞，但表达PD-L1，可促进T细胞无反应性。肝细胞也能够与T细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致T细胞无能。在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递HBV核心或包膜抗原导致有效的启动和Teff分化，而肝细胞呈递的HBV核心或包膜导致功能失调的CD8 细胞，这些细胞可以被IL2拯救，但不能被PD-1阻断拯救。这些数据表明，肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。
ICI治疗肝转移的临床数据
图片
Tumeh及其同事于2015年首次观察到肝转移患者对PD-1阻断剂的反应降低；值得注意的是，在112名接受pembrolizumab治疗的患者中，肝转移患者的总体缓解率为16%，中位无进展生存期为2.79个月，而总体患者的ORR为40%，中位PFS为5.58个月。Goldinger及其同事在更大样本中进行的更新，多变量分析证实了肝转移的预测价值。在随后的出版物中，证明与没有肝转移的患者相比，肝转移亚组的PFS降低；这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。这些发现在非小细胞肺癌患者中得到了复制；在这里，肝转移患者的PFS也显着降低与那些没有肝转移的患者相比，客观缓解率也显着降低。
鉴于临床反应的差异，Tumeh及其同事研究了黑色素瘤肝转移患者的活检样本的浸润边缘CD8 T细胞浸润是否减少了，据报道这与PD-1反应相关。事实上，在61名患者中，与对PD-1有反应的人相比，在无反应者中发现的CD8 T细胞更少。此外，与非肝转移组相比，肝转移组浸润边缘的CD8 T细胞计数也显着降低。此外，在来自有肝转移的患者的35份非肝脏活检中，在这些远处非肝脏转移的浸润性边缘处观察到CD8 T细胞浸润减少。
肝转移的存在也与其他肿瘤类型的预后较差有关。在NSCLC中，Sridhar及其同事检查了参加的569名患者和1，108项试验，这些患者每2周接受10mg/kg的PD-L1抑制剂durvalumab治疗。一项多变量Cox比例风险分析发现，肝转移的存在与较差的ORR、PFS和OS相关。在研究中，与没有肝转移的患者相比， 多变量Cox模型中OS的HR为2.20，而在1，108项试验研究中，OS的HR为1.91。总的来说，这些数据强调了肝转移患者从ICI中获得的临床获益在多种癌症类型中的减少。
肝转移的翻译模型
图片
到目前为止，与许多不同小鼠遗传背景相匹配的同基因细胞系的产生和使用使ICI的研究成为可能，其反应率与临床环境中看到的相似。虽然单肿瘤同基因免疫小鼠模型已经很有用，但需要替代模型来再现人类癌症的复杂性。例如，免疫治疗主要用于转移性或不可切除性疾病，这占癌症相关死亡的约90%，这增加了一种可能性，即目前大多数单位点小鼠模型没有捕捉到转移性癌症免疫生物学的复杂性。肝转移患者全身免疫治疗疗效下降的观察表明，肿瘤累及特定器官可影响全身抗肿瘤免疫或影响远处肿瘤部位的肿瘤免疫微环境。由于免疫系统是相互联系的，免疫或抑制当然有可能从一个解剖部位转移到另一个部位。最早的研究被称为伴随肿瘤免疫的观察涉及在两个不同的皮下部位接种肿瘤细胞。原发部位的肿瘤接种可导致具有免疫原性的肿瘤宿主在遥远部位拒绝接种类似的肿瘤，这一过程由具有记忆和运输能力的T细胞介导。如果抗肿瘤免疫可以被远距离诱导，这就提出了一个问题:是否可以发生相反的情况——在特定器官组织中的肿瘤会主动抑制远端伴随的肿瘤免疫，从而增加了治疗转移性癌症的免疫挑战。