调节细胞死亡(RCD)，如细胞凋亡，是公认的肿瘤发生的障碍。因此，在肿瘤进癌细胞逐渐进化出对RCDs的耐药性。
铁死亡是一种新近发现的由铁依赖的脂质过氧化驱动的RCD，它在形态和机制上不同于其他RCD，如凋亡、自噬和坏死。在形态学上，铁死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色质凝结和凋亡小体形成，也不具有自噬的关键特征——自噬小体的形成;相反，铁死亡细胞线粒体萎缩，线粒体膜密度增加，线粒体嵴减少。机制上，细胞膜中含有多不饱和脂肪酸的磷脂(PUFAPLs)在富含铁和活性氧(ROS)的条件下容易发生过氧化。这种脂质过氧化物在细胞膜上的毒性积聚最终破坏细胞膜的完整性，导致铁死亡。
细胞进化出多种铁死亡防御系统，包括谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)依赖性和非依赖性系统，以解毒脂质过氧化物，从而阻止它们积累到致命水平，维持细胞存活。通过遗传或药理学途径使这种防御系统失活会引起铁死亡。
铁死亡不仅与多种病理条件和疾病有关，而且已被确定为癌症发展的天然屏障。一些肿瘤抑制因子的失活，如p53(p53)和BRCA1相关蛋白1(BAP1)，通过抑制肿瘤铁死亡部分促进肿瘤的发展。同样，铁死亡在肿瘤治疗中十分重要。
放疗引起细胞水的辐射分解，刺激氧化酶产生高活性的羟基和其他活性氧，包括过氧根和H2O2，这些活性氧随后可以以剂量依赖性的方式攻击核酸、脂质和蛋白质。这些直接和间接的作用共同触发了癌细胞中的不良细胞事件，包括细胞周期阻滞、细胞衰老和细胞凋亡等RCDs。其他形式的RCD在RT中的潜在作用和机制仍有待进一步研究。
一、电离辐射（IR）诱导的信号转导和细胞效应
一旦IR引起DNA损伤，会引发DNA损伤反应(DDR)，即共济失调毛细血管突变(ATM)、共济失调毛细管扩张和Rad3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸激酶迅速发现这些损害和引起复杂的信号级联，激活下游检查点激酶1/2(CHEK1/2)，然后发生p53磷酸化等，来阻止细胞周期，这样DNA的损伤就可以被DNA修复机制纠正。
这些细胞的最终命运至少在一定程度上是由IR诱导的DNA损伤的严重程度决定的:如果损伤可以完全修复，细胞存活并重新进入细胞周期;相比之下，不可挽回的或基因组中DNA修复不当会引发衰老细胞周期阻滞(一个永久的状态)、细胞凋亡或其他形式的RCD，常常与辐射剂量，线性能量转移(LET)，细胞类型，和关键细胞因子（包括p53）有关。
P53的作用：被RT稳定和激活，然后作为转录因子调控多种基因的转录，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A/p21)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、早幼粒细胞白血病蛋白(PML)等。其功能是永久阻止细胞周期，从而促进衰老。衰老是大多数受辐射正常细胞的末端，也是癌症发展的屏障。p53在癌细胞中经常发生突变，其他衰老检查点，如p16与视网膜母细胞瘤(RB)通过IR消除癌细胞这一通路有关。
有研究表明，IR对p53的激活作用越强、时间越长，细胞越容易发生凋亡而不是衰老。
途径：p53激活会上调凋亡调节因子(PUMA)、BCL2相关X蛋白(BAX)和NOXA等基因的表达，导致线粒体外膜通透性(MOMP)不可逆损伤，释放细胞色素C并激活细胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，从而诱导内在凋亡；或者，p53诱导死亡受体FAS(CD95)、死亡受体5(DR5)和FAS配体，最终激活细胞凋亡蛋白酶8及其下游效应物，触发外部细胞凋亡。lATM、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1(SIRT-1)和线粒体ROS等多种因素参与IR诱导自噬，而自噬在IR介导的细胞效应中可发挥促生存或促细胞死亡功能，这取决于不同的环境。因此，自噬在放射增敏中的确切作用仍有争议。
坏死是一种细胞凋亡蛋白酶依赖的RCD，由磷酸化依赖的混合谱系激酶样伪激酶(MLKL)激活触发，该激活由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/3(RIPK1/3)复合物介导。
最近的研究表明，IR可以诱导某些癌细胞的坏死，虽然坏死似乎不是IR反应的主要RCD。坏死更常与放疗的副作用相关。尽管有丝分裂突变(一种异常有丝分裂诱导细
胞死亡的机制)是RT的一种常见的细胞效应，但并不严格认为是RCD。有丝分裂牵涉中的细胞几乎无法复制，绝大多数细胞最终死亡，只有一小部分恢复增殖
二、铁死亡的途径和诱导因子
铁依赖性脂质过氧化物的积累是铁死亡的基石。在正常情况下，铁死亡防御系统可以解毒脂质过氧化物，并将其维持在无毒水平。当铁死亡执行系统凌驾于铁死亡防御系统之上时(例如当铁死亡防御系统出现严重缺陷时)，脂质过氧化物在细胞膜内迅速积累到有毒水平，触发铁死亡。
2.1、依赖GPX4系统
溶质载体家族7成员11-谷胱甘肽-GPX4(SLC7A11-GSH-GPX4)信号轴被认为是主要的铁蛋白防御系统;铁死亡最初是基于对这个信号轴的研究发现的。SLC7A11吸收胞外胱氨酸，随后胱氨酸在胞质中通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)消耗还原反应迅速还原为半胱氨酸。半胱氨酸作为GSH生物合成的限速前体，GSH是GPX4解毒脂质过氧化物的主要辅助因子。在培养基中阻断SLC7A11转运蛋白的活性或剥夺胱氨酸可诱导许多癌细胞发生强效铁死亡。
一些肿瘤抑制因子，包括p53、BAP1、ARF、KEAP1，通过抑制SLC7A11的表达或活性来促进铁死亡。
在某些癌细胞中，经硫化途径可以通过半胱氨酸的从头合成为GSH的合成提供部分细胞内半胱氨酸，以及经硫化途径参与或受其调控的酶，这些酶可以调节癌细胞对铁死亡的易感性。但此通路的细胞内半胱氨酸通常不足以应对高水平的氧化应激癌细胞暴露，因此大多数癌细胞仍主要依靠从细胞外环境通过SLC7A11获得半胱氨酸。
GPX4利用GSH作为辅助因子，将PL氢过氧化物还原为无毒PL醇，从而保持PL双层膜的完整性，防止铁死亡。GPX4失活，无论是在药理学上还是在遗传学上，都会导致毒性脂质过氧化物的大量积累，并引发铁死亡。某些癌细胞，如耐药持久性癌细胞或耐治疗的高间质细胞，高度依赖于GPX4的活性，从而暴露出治疗的潜在治疗靶点。
GPX4是一种硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸(Sec)残基是其抗铁死亡活性所必需的。补充硒不仅能促进GPX4蛋白的合成，还能促进其转录，而扰乱甲戊酸途径则会破坏含硒蛋白(包括GPX4)的翻译，从而使细胞对铁死亡敏感。
SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。
2.2、非依赖GPX4系统
NAD(P)H–铁死亡抑制蛋白1-泛素信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11-GSH-GPX4轴平行运行。
CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，不仅是线粒体电子传递链(ETC)的重要元素，而且其还原形式泛素醇(CoQH2)还具有强效亲脂抗氧化剂的作用。FSP1也被称为凋亡诱导因子相关线粒体相关蛋白2(AIFM2)，此前曾被认为参与诱导细胞凋亡，但其在细胞凋亡中的作用较为复杂，存在一定争议。
FSP1是CoQ的一种氧化还原酶，FSP1定位于质膜上，通过消耗NAD(P)H将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2随后通过捕获亲脂自由基抑制铁死亡;因此，阻断CoQ生物合成途径会消除FSP1抑制铁死亡的能力。谷
BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1(GCH1)最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α-生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。
2.3、PUFA-PL合成及过氧化
游离PUFAs，如花生四烯酸(AAs)和肾上腺酸(AdAs)，主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)催化生成酰基辅酶A(CoA)衍生物(如AA/)。随后，这些PUFA-CoAs被加工形成溶血磷脂(LysoPLs)，并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)和其他酶合并到4或LPCAT3的消融抑制PUFA-
PL的合成，并显著提高铁死亡抗性。
由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFA-PLs特别容易发生过氧化。脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶(ALOXs)介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶(POR)似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。
2.4、铁代谢
活性铁产生自由基，通过芬顿反应介导脂质过氧化。去铁胺(DFO)的铁螯合作用可阻断铁死亡(因此得名“铁死亡”)，而不稳定铁含量的增加则使细胞对铁死亡敏感，从而证实铁是铁死亡的基础。不稳定的铁池主要由负责其吸收、储存和输出的蛋白质维持。
铁的摄取主要依赖于转铁蛋白受体1(TFR1)，它通过受体介导的内吞作用将铁蛋白结合的铁转运到细胞内;TFR1最近也被确定为铁死亡的生物标志物。
铁主要以铁(III)(惰性铁)的形式储存在铁蛋白中，不参与脂质过氧化;因此，铁蛋白的丰度，尤其是铁蛋白重链(FTH1)的丰度对于抑制铁死亡至关重要。
脂质过氧化所必需的几种酶，如ALOXs和POR，是铁依赖的，而Fe(II)在脂质过氧化过程中不与这些酶结合，进一步加速过氧化物的增殖，导致广泛的铁死亡。
2.5、铁死亡诱导因子
已经鉴定并开发了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I类FIN，通过共价结合GPX4活性位点的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II类FIN，激活角鲨烯合酶（SQS）的III类FIN，从而间接消耗CoQ和GPX4，以及其他类型的FIN。
已经这些FINs不仅为铁死亡的研究提供了有价值的工具，而且可以作为癌症治疗的潜在治疗剂。
三、铁死亡与放疗
3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制
首先，RT能够显著增加癌细胞和肿瘤样本中C11-BODIPY和脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)的染色，表明RT诱导脂质过氧化。
其次，经照射后的细胞也表现出铁死亡标志基因前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)表达增加，线粒体萎缩，膜密度增强的形态学特征。铁抑制剂或铁螯合剂DFO可部分恢复多种癌细胞系在RT后的克隆原细胞生存。
不同的放疗剂量和分级计划导致铁死亡程度不同;在单次照射的情况下， 随着剂量的增加，脂质过氧化和铁质过氧化作用会增强。
3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制
SLC7A11的表达实际上是由IR诱导的，可能是一种适应性反应。虽然SLC7A11在IR作用下上调的机制尚不清楚，但可能与NRF2和/或ATF4有关，这两种物质通常被IR激活，并被已知调控SLC7A11的转录。
IR可以激活或抑制SLC7A11的表达，其作用方式与细胞系、IR剂量或持续时间有关。
3.2、其余潜在机制
p53通过直接结合SLC7A11启动子区p53反应元件或与泛素特异性蛋白酶7(USP7)相互作用降低SLC7A11基因调控区H2B单泛素化水平来抑制SLC7A11的转录。从而在氧化应激反应中发挥促铁死亡作用。p53可以通过上调p21来维持代谢应激下的GSH水平，或者以不依赖于转录的方式阻断二肽基肽酶-4(DPP4)的活性，从而起到铁死亡抑制剂的作用。有待进一步研究。
最近，MDM2被证明可以通过调节脂质代谢和FSP1的表达来促进铁死亡，提示MDM2可能在RT诱导的铁死亡中发挥作用。
结果发现，IR降低了BH4在体内的水平和生物利用度，可能是因为IR诱导了GCH1反馈调节蛋白(GFRP)的表达，从而增强了GFRP介导的对GCH1活性的抑制。
铁死亡是一种新近发现的由铁依赖的脂质过氧化驱动的RCD，它在形态和机制上不同于其他RCD，如凋亡、自噬和坏死。在形态学上，铁死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色质凝结和凋亡小体形成，也不具有自噬的关键特征——自噬小体的形成;相反，铁死亡细胞线粒体萎缩，线粒体膜密度增加，线粒体嵴减少。机制上，细胞膜中含有多不饱和脂肪酸的磷脂(PUFAPLs)在富含铁和活性氧(ROS)的条件下容易发生过氧化。这种脂质过氧化物在细胞膜上的毒性积聚最终破坏细胞膜的完整性，导致铁死亡。
细胞进化出多种铁死亡防御系统，包括谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)依赖性和非依赖性系统，以解毒脂质过氧化物，从而阻止它们积累到致命水平，维持细胞存活。通过遗传或药理学途径使这种防御系统失活会引起铁死亡。
铁死亡不仅与多种病理条件和疾病有关，而且已被确定为癌症发展的天然屏障。一些肿瘤抑制因子的失活，如p53(p53)和BRCA1相关蛋白1(BAP1)，通过抑制肿瘤铁死亡部分促进肿瘤的发展。同样，铁死亡在肿瘤治疗中十分重要。
放疗引起细胞水的辐射分解，刺激氧化酶产生高活性的羟基和其他活性氧，包括过氧根和H2O2，这些活性氧随后可以以剂量依赖性的方式攻击核酸、脂质和蛋白质。这些直接和间接的作用共同触发了癌细胞中的不良细胞事件，包括细胞周期阻滞、细胞衰老和细胞凋亡等RCDs。其他形式的RCD在RT中的潜在作用和机制仍有待进一步研究。
一、电离辐射（IR）诱导的信号转导和细胞效应
一旦IR引起DNA损伤，会引发DNA损伤反应(DDR)，即共济失调毛细血管突变(ATM)、共济失调毛细管扩张和Rad3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸激酶迅速发现这些损害和引起复杂的信号级联，激活下游检查点激酶1/2(CHEK1/2)，然后发生p53磷酸化等，来阻止细胞周期，这样DNA的损伤就可以被DNA修复机制纠正。
这些细胞的最终命运至少在一定程度上是由IR诱导的DNA损伤的严重程度决定的:如果损伤可以完全修复，细胞存活并重新进入细胞周期;相比之下，不可挽回的或基因组中DNA修复不当会引发衰老细胞周期阻滞(一个永久的状态)、细胞凋亡或其他形式的RCD，常常与辐射剂量，线性能量转移(LET)，细胞类型，和关键细胞因子（包括p53）有关。
P53的作用：被RT稳定和激活，然后作为转录因子调控多种基因的转录，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A/p21)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、早幼粒细胞白血病蛋白(PML)等。其功能是永久阻止细胞周期，从而促进衰老。衰老是大多数受辐射正常细胞的末端，也是癌症发展的屏障。p53在癌细胞中经常发生突变，其他衰老检查点，如p16与视网膜母细胞瘤(RB)通过IR消除癌细胞这一通路有关。
有研究表明，IR对p53的激活作用越强、时间越长，细胞越容易发生凋亡而不是衰老。
途径：p53激活会上调凋亡调节因子(PUMA)、BCL2相关X蛋白(BAX)和NOXA等基因的表达，导致线粒体外膜通透性(MOMP)不可逆损伤，释放细胞色素C并激活细胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，从而诱导内在凋亡；或者，p53诱导死亡受体FAS(CD95)、死亡受体5(DR5)和FAS配体，最终激活细胞凋亡蛋白酶8及其下游效应物，触发外部细胞凋亡。lATM、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1(SIRT-1)和线粒体ROS等多种因素参与IR诱导自噬，而自噬在IR介导的细胞效应中可发挥促生存或促细胞死亡功能，这取决于不同的环境。因此，自噬在放射增敏中的确切作用仍有争议。
坏死是一种细胞凋亡蛋白酶依赖的RCD，由磷酸化依赖的混合谱系激酶样伪激酶(MLKL)激活触发，该激活由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/3(RIPK1/3)复合物介导。
最近的研究表明，IR可以诱导某些癌细胞的坏死，虽然坏死似乎不是IR反应的主要RCD。坏死更常与放疗的副作用相关。尽管有丝分裂突变(一种异常有丝分裂诱导细
胞死亡的机制)是RT的一种常见的细胞效应，但并不严格认为是RCD。有丝分裂牵涉中的细胞几乎无法复制，绝大多数细胞最终死亡，只有一小部分恢复增殖
二、铁死亡的途径和诱导因子
铁依赖性脂质过氧化物的积累是铁死亡的基石。在正常情况下，铁死亡防御系统可以解毒脂质过氧化物，并将其维持在无毒水平。当铁死亡执行系统凌驾于铁死亡防御系统之上时(例如当铁死亡防御系统出现严重缺陷时)，脂质过氧化物在细胞膜内迅速积累到有毒水平，触发铁死亡。
2.1、依赖GPX4系统
溶质载体家族7成员11-谷胱甘肽-GPX4(SLC7A11-GSH-GPX4)信号轴被认为是主要的铁蛋白防御系统;铁死亡最初是基于对这个信号轴的研究发现的。SLC7A11吸收胞外胱氨酸，随后胱氨酸在胞质中通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)消耗还原反应迅速还原为半胱氨酸。半胱氨酸作为GSH生物合成的限速前体，GSH是GPX4解毒脂质过氧化物的主要辅助因子。在培养基中阻断SLC7A11转运蛋白的活性或剥夺胱氨酸可诱导许多癌细胞发生强效铁死亡。
一些肿瘤抑制因子，包括p53、BAP1、ARF、KEAP1，通过抑制SLC7A11的表达或活性来促进铁死亡。
在某些癌细胞中，经硫化途径可以通过半胱氨酸的从头合成为GSH的合成提供部分细胞内半胱氨酸，以及经硫化途径参与或受其调控的酶，这些酶可以调节癌细胞对铁死亡的易感性。但此通路的细胞内半胱氨酸通常不足以应对高水平的氧化应激癌细胞暴露，因此大多数癌细胞仍主要依靠从细胞外环境通过SLC7A11获得半胱氨酸。
GPX4利用GSH作为辅助因子，将PL氢过氧化物还原为无毒PL醇，从而保持PL双层膜的完整性，防止铁死亡。GPX4失活，无论是在药理学上还是在遗传学上，都会导致毒性脂质过氧化物的大量积累，并引发铁死亡。某些癌细胞，如耐药持久性癌细胞或耐治疗的高间质细胞，高度依赖于GPX4的活性，从而暴露出治疗的潜在治疗靶点。
GPX4是一种硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸(Sec)残基是其抗铁死亡活性所必需的。补充硒不仅能促进GPX4蛋白的合成，还能促进其转录，而扰乱甲戊酸途径则会破坏含硒蛋白(包括GPX4)的翻译，从而使细胞对铁死亡敏感。
SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。
2.2、非依赖GPX4系统
NAD(P)H–铁死亡抑制蛋白1-泛素信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11-GSH-GPX4轴平行运行。
CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，不仅是线粒体电子传递链(ETC)的重要元素，而且其还原形式泛素醇(CoQH2)还具有强效亲脂抗氧化剂的作用。FSP1也被称为凋亡诱导因子相关线粒体相关蛋白2(AIFM2)，此前曾被认为参与诱导细胞凋亡，但其在细胞凋亡中的作用较为复杂，存在一定争议。
FSP1是CoQ的一种氧化还原酶，FSP1定位于质膜上，通过消耗NAD(P)H将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2随后通过捕获亲脂自由基抑制铁死亡;因此，阻断CoQ生物合成途径会消除FSP1抑制铁死亡的能力。谷
BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1(GCH1)最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α-生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。
2.3、PUFA-PL合成及过氧化
游离PUFAs，如花生四烯酸(AAs)和肾上腺酸(AdAs)，主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)催化生成酰基辅酶A(CoA)衍生物(如AA/)。随后，这些PUFA-CoAs被加工形成溶血磷脂(LysoPLs)，并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)和其他酶合并到4或LPCAT3的消融抑制PUFA-
PL的合成，并显著提高铁死亡抗性。
由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFA-PLs特别容易发生过氧化。脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶(ALOXs)介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶(POR)似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。
2.4、铁代谢
活性铁产生自由基，通过芬顿反应介导脂质过氧化。去铁胺(DFO)的铁螯合作用可阻断铁死亡(因此得名“铁死亡”)，而不稳定铁含量的增加则使细胞对铁死亡敏感，从而证实铁是铁死亡的基础。不稳定的铁池主要由负责其吸收、储存和输出的蛋白质维持。
铁的摄取主要依赖于转铁蛋白受体1(TFR1)，它通过受体介导的内吞作用将铁蛋白结合的铁转运到细胞内;TFR1最近也被确定为铁死亡的生物标志物。
铁主要以铁(III)(惰性铁)的形式储存在铁蛋白中，不参与脂质过氧化;因此，铁蛋白的丰度，尤其是铁蛋白重链(FTH1)的丰度对于抑制铁死亡至关重要。
脂质过氧化所必需的几种酶，如ALOXs和POR，是铁依赖的，而Fe(II)在脂质过氧化过程中不与这些酶结合，进一步加速过氧化物的增殖，导致广泛的铁死亡。
2.5、铁死亡诱导因子
已经鉴定并开发了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I类FIN，通过共价结合GPX4活性位点的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II类FIN，激活角鲨烯合酶（SQS）的III类FIN，从而间接消耗CoQ和GPX4，以及其他类型的FIN。
已经这些FINs不仅为铁死亡的研究提供了有价值的工具，而且可以作为癌症治疗的潜在治疗剂。
三、铁死亡与放疗
3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制
首先，RT能够显著增加癌细胞和肿瘤样本中C11-BODIPY和脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)的染色，表明RT诱导脂质过氧化。
其次，经照射后的细胞也表现出铁死亡标志基因前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)表达增加，线粒体萎缩，膜密度增强的形态学特征。铁抑制剂或铁螯合剂DFO可部分恢复多种癌细胞系在RT后的克隆原细胞生存。
不同的放疗剂量和分级计划导致铁死亡程度不同;在单次照射的情况下， 随着剂量的增加，脂质过氧化和铁质过氧化作用会增强。
3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制
SLC7A11的表达实际上是由IR诱导的，可能是一种适应性反应。虽然SLC7A11在IR作用下上调的机制尚不清楚，但可能与NRF2和/或ATF4有关，这两种物质通常被IR激活，并被已知调控SLC7A11的转录。
IR可以激活或抑制SLC7A11的表达，其作用方式与细胞系、IR剂量或持续时间有关。
3.2、其余潜在机制
p53通过直接结合SLC7A11启动子区p53反应元件或与泛素特异性蛋白酶7(USP7)相互作用降低SLC7A11基因调控区H2B单泛素化水平来抑制SLC7A11的转录。从而在氧化应激反应中发挥促铁死亡作用。p53可以通过上调p21来维持代谢应激下的GSH水平，或者以不依赖于转录的方式阻断二肽基肽酶-4(DPP4)的活性，从而起到铁死亡抑制剂的作用。有待进一步研究。
最近，MDM2被证明可以通过调节脂质代谢和FSP1的表达来促进铁死亡，提示MDM2可能在RT诱导的铁死亡中发挥作用。
结果发现，IR降低了BH4在体内的水平和生物利用度，可能是因为IR诱导了GCH1反馈调节蛋白(GFRP)的表达，从而增强了GFRP介导的对GCH1活性的抑制。